El interferon alfa (IFNa) es una citocina con potente actividad antiviral e inmunorreguladora. Es producida fundamentalmente por las células dendríticas plasmacitoides, expresándose de forma espontánea a bajos niveles en condiciones fisiológicas y en altas concentraciones tras la exposición a virus u otros estímulos. Como inmunoterapia se utiliza habitualmente para el tratamiento de determinadas infecciones víricas y de algunos tumores. Sin embargo, niveles elevados de esta citocina se han asociado con la patogénesis del lupus eritematoso sistémico y con el desarrollo de autoinmunidad y la aparición de autoanticuerpos descritos frecuentemente tras tratamientos prolongados con esta citocina. Aunque los mecanismos por los que el IFNa promueve la autoinmunidad no son bien conocidos, varias evidencias sugieren la posibilidad de que esta citocina sea capaz de promover la generación o la maduración de células dendríticas (CDs) presentadoras de antígenos. De hecho, se ha descrito que el IFNa es capaz de favorecer la maduración de CDs humanas y murinas aunque, sin embargo, no está claro su papel en la diferenciación de precursores monocíticos. Por otra parte, algunos autores han indicado que la presencia de IFNa favorece la generación de CDs con potente actividad estimuladora de la diferenciación Th1, mientras que otros han descrito un efecto inhibidor sobre la diferenciación hacia CDs.

Las estatinas son una familia de moléculas químicamente relacionadas que inhiben la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa, impidiendo la biosíntesis de mevalonato, un precursor del colesterol. Por ello, la atorvastatina y otras estatinas son agentes ampliamente utilizados en el control de hiperlipidemias. Además de este efecto, también se ha visto que estas moléculas poseen propiedades inmunomoduladoras y antiinflamatorias. De hecho se ha descrito que las estatinas son capaces de modular las respuestas inmunes mediante la inhibición de la expresión de moléculas del complejo principal de histocompatibilidad de clase II (MHC-II) en las células presentadoras de antígenos, dando lugar a una disminución en su habilidad para estimular linfocitos T. También se ha descrito que estas moléculas disminuyen la producción de citocinas Th1 (IL-12, IFNg y TNFa), lo que favorecería la desviación hacia respuestas Th2. Todos estos datos sugieren que las estatinas poseen propiedades inmunosupresoras que podrían ser utilizadas para el tratamiento de enfermedades autoinmunes y otras patologías inflamatorias. Por todo ello, recientemente realizamos un estudio en el que evaluamos el papel del IFNa en la diferenciación de monocitos a células presentadoras de antígenos funcionales y determinamos los efectos inmunomoduladores ejercidos por la presencia de atorvastina durante este proceso.

Los resultados de este trabajo mostraron que los monocitos de individuos sanos cultivados con IFNa durante tres días se diferenciaban a células con la morfología típica de CDs y un fenotipo similar al de CDs maduras (alta expresión de MHC-II y CD86 y bajos niveles de CD1a). Estas características estaban de acuerdo con su actividad funcional ya que estas células eran capaces de captar eficientemente antígenos y de inducir la proliferación de linfocitos T autólogos de forma similar a como lo hacían las CDs generadas de forma clásica. Además, una característica importante de estas células es el poco tiempo requerido para su generación (3 días), comparado con el protocolo clásico de generación de CDs maduras a partir de monocitos (7-9 días). Estos resultados permiten explicar, al menos en parte, el éxito del IFNa como terapia antivítica y antitumoral y apoyan la utilización de monocitos tratados con esta citocina para incrementar la eficacia terapéutica de la vacunación con células dendríticas.

Sin embargo, la generación de células presentadoras de antígenos mediada por el IFNa puede tener importantes inconvenientes, ya que este efecto puede estar implicado en la generación de autoanticuerpos y en el desarrollo de autoinmunidad observados en pacientes tratados con IFNa. El efecto deletéreo del IFNa ya se había puesto de manifiesto por su papel en la etiopatología del lupus, ya que los niveles de IFNa y la expresión de genes inducidos por él se correlacionan con la actividad y la severidad de la enfermedad. Además, en la misma línea que nuestros resultados, se ha descrito que el IFNa es el componente del suero de pacientes de lupus eritematoso sistémico con enfermedad activa responsable de la diferenciación de monocitos normales a células dendríticas con una elevada capacidad para inducir respuestas a autoantígenos. Por otra parte, se ha descrito que la presencia de IFNa durante la generación de células dendríticas induce en ellas la expresión de TLR7, un receptor cuya activación incrementa sustancialmente la producción de IFNa. Por tanto, sería lógico pensar que los elevados niveles de IFNa presentes en pacientes de lupus eritematoso sistémico inducirían la generación de una población particular de CDs que sería capaz de secretar más IFNa, manteniendo un mecanismo de retroalimentación que promovería la generación y maduración de nuevas células presentadoras de antígenos, perpetuando así la respuesta autoinmune. Diversas evidencias in vivo e in vitro corroboran este efecto estimulador del IFNa sobre la presentación antigénica. Así, se ha descrito que el IFNa circulante de pacientes con hepatitis C tratados con esta citocina induce un incremento en la expresión de MHC-II en células presentadoras de antígenos. Además, mediante la tecnología de microarrays se ha demostrado que las moléculas de histocompatibilidad de clases I y II, el CD86 y varios genes implicados en el procesamiento y presentación de antígenos incrementan su expresión con IFNa.

Todos estos datos sugieren que para los pacientes con unos niveles elevados, farmacológicos o patológicos, de IFNa sería beneficioso conseguir una disminución en las respuestas de linfocitos T mediadas por estas células presentadoras de antígenos. En este sentido se ha visto que las estatinas suprimen la maduración de CDs humanas y disminuyen su habilidad para estimular la proliferación de linfocitos T alogénicos. Aunque el mecanismo exacto por el que la atorvastatina y otras estatinas modulan la respuesta inmune no ha sido elucidado, se ha demostrado que estos agentes inhiben la expresión génica de MHC-II inducida por IFNg en varios tipos celulares a través de la inhibición de la expresión de CIITA. Sin embargo, en nuestro trabajo demostramos que la atorvastatina no reduce, e incluso incrementa ligeramente, la expresión de HLA-DR inducida por IFNa. Poco se sabe acerca del mecanismo por el que el IFNa incrementa la expresión de MHC-II, pero estos datos sugieren que debe ser distinto al utilizado por el IFNg. En cualquier caso, nosotros encontramos que la atorvastatina puede disminuir el efecto inmunoestimulador del IFNa ya que es capaz de reducir la habilidad de los monocitos diferenciados en su presencia para inducir respuestas en los linfocitos T. Otros autores han demostrado recientemente que la atorvastatina no disminuye los niveles de MHC-II en células presentadoras de antígenos, lo que apoya que la inhibición de la proliferación de linfocitos T no puede ser explicada por una disminución en la expresión de MHC-II.

En resumen, nuestro trabajo confirma el papel inmunoestimulador del IFNa promoviendo la generación de células presentadoras de antígeno maduras funcionales capaces de inducir respuestas en linfocitos T frente a antígenos propios y extraños. Estos resultados apoyan el uso de agentes bloqueantes del IFNa en aquellas enfermedades autoinmunes en las que la acción de los elevados niveles de esta citocina ejerza un papel etiopatogénico relevante, como es el caso del lupus eritematoso sistémico. Además, la posibilidad de generar CDs con IFNa puede tener importantes aplicaciones prácticas en las estrategias terapéuticas de vacunación con células dendríticas utilizables en patologías víricas y tumorales debido a su corto tiempo de cultivo, la elevada expresión de moléculas implicadas en la presentación antigénica, la presencia de un fenotipo maduro y la eficiente estimulación de respuestas inmunes. Por otra parte, aunque el incremento en la expresión de moléculas de MHC-II por IFNa no es inhibido por la atorvastatina, este fármaco es capaz de suprimir eficientemente la activación de linfocitos T inducida por células dendríticas generadas con IFNa, lo que proporciona nuevas aplicaciones clínicas a las estatinas como moduladoras de las respuestas autoinmunes en pacientes con altos niveles, patológicos o farmacológicos, de IFNa.

Morfología de las células dendríticas generadas con IFNa